Optimización de reacciones en Desarrollo de Procesos

Uno de nuestros clientes solicitó la optimización de una reacción de reducción de un nitroheterociclo nitrogenado. El proceso inicial empleaba Ni Raney como catalizador para dar el producto deseado en un 60% junto con varias impurezas principales.

Abordamos el problema aplicando los principios de Diseño de Experimentos (DoE) en tres etapas. La primera etapa consistía en obtener más información sobre la solubilidad del material de partida en diferentes disolventes, estabilidad e impurezas obtenidas. El objetivo principal de estos experimentos era encontrar disolventes para la reacción. Descubrimos que el material de partida era incompatible con disolventes nucleófilos y que la solubilidad en otros disolventes comúnmente usados en hidrogenaciones era un problema.

En la segunda etapa concentramos nuestros esfuerzos en la reacción. Primero realizamos un screening de catalizadores, dado que algunas impurezas se generaban por deshalogenación competitiva durante la reducción del grupo nitro. Se evaluaron quince catalizadores comerciales de tres proveedores industriales distintos bajo condiciones estándar. Se descubrió que uno de los catalizadores con base de platino permitía una conversión del 98.8% en sólo 6 h (frente a 21 h del proceso original), con un perfil de impurezas muy bajo.

De acuerdo con los principios de DoE, la tercera etapa era la optimización. Diseñamos un factorial de dos niveles con tres variables: carga de catalizador, temperatura y presión. Se incluyó un punto central en el diseño y se lanzaron los nueve experimentos. Los resultados fueron analizados usando el programa Design-Ease.

El factor más relevante para la reacción era la carga de catalizador. La presión, temperatura o una combinación de estos factores no eran significativos, pero se incluyeron en el modelo para evitar el caso más simple de un único factor significativo. El programa encontró que el modelo era consistente.

La combinación de presión y carga de catalizador mostró ser un factor secundario, con una influencia mucho menor que la carga de catalizador. La influencia de la presión era mayor cuando la carga de catalizador era baja e irrelevante con cargas altas. La temperatura era el tercer factor. Con cargas bajas de catalizador, su efecto era más importante a alta presión, aunque poco relevante. Aunque algunos de estos datos eran obvios desde el principio, el programa Design-Ease nos permitió predecir que la carga de catalizador podía reducirse si la presión, temperatura y tiempo de reacción se incrementaban. Si era necesario reducir el catalizador durante el escalado, estas opciones eran realistas, dado que el producto no se descomponía en las nuevas condiciones de reacción.