Optimización de reacciones en Drug Discovery

Tradicionalmente, los proyectos de química médica implican la preparación de tantos productos como sea posible, especialmente en las fases iniciales. En ocasiones los rendimientos y purezas obtenidos en reacciones concretas y muy específicas son bajos, y hay bastante margen de mejora.

Sin embargo, la química médica trata de nuevos compuestos, no de química perfecta.

Durante el año pasado hemos contactado con nuestros clientes para exponerles una nueva idea: en algunos casos la optimización puede hacerse en paralelo a la línea de trabajo principal, y mientras un grupo de químicos prepara nuevos compuestos, un segundo grupo puede mejorar la química. Los resultados del segundo pueden entonces incorporarse a la síntesis en curso. El objetivo es, mediante un recurso externo, añadir un valor nuevo en un corto período de tiempo.

Uno de nuestros clientes nos consultó para optimizar la preparación de un scaffold heterocíclico que se usaba como producto de partida para una ruta de drug discovery. El producto se obtenía a través de una reacción de SNAr de un cloroheterociclo con una amina de alto valor. Aunque la reacción funcionaba, era lenta, la conversión baja y se obtenía una impureza dimérica en cantidades significativas. Estos problemas se traducían en bajos rendimientos (34% después de 3 días) y purificaciones complicadas.

El tiempo era de suma importancia. Una búsqueda bibliográfica rápida mostró que se habían publicado reacciones parecidas realizadas con acoplamientos de organometales, pero no sobre nuestro scaffold. Por lo tanto, para evitar tiempos de desarrollo muy largos, descartamos los metales.

Aunque la aplicación de condiciones de microondas probablemente proporcionaría mejoras obvias, esta alternativa se descartó para evitar problemas posteriores de escalado. Concentramos nuestros esfuerzos en encontrar una nueva combinación de disolvente y base, diseñando un screening rápido para evaluar nueve disolventes y dos bases, y usando el % de material de partida y producto obtenidos por LC-MS como factores de respuesta.

No consideramos las 18 combinaciones posibles, dado que algunas pistas en bibliografía nos hacían esperar malos resultados de algunas combinaciones. En su lugar, lanzamos una serie inicial de seis reacciones en paralelo en un carrusel Radleys.

Inicialmente, todas las reacciones se hicieron a 86 °C con 1.5 eq de base. Las reacciones se monitorizaron a diferentes tiempos, y muy pronto fue evidente que era necesaria más base. Dos equivalentes adiciones de la correspondiente base fueron añadidos a cada reacción.

Algunas de las conclusiones obtenidas fueron:

EtOH y PrOH con DIPEA (entradas 1 y 2) dieron resultados similares, con una conversión del 50% después de 52 h. No se detectó producto dimérico.
CH₃CN con DIPEA (entrada 3) dió un resultado mediocre, con una conversión del 27% después de 52 h, pero se detectaron trazas de producto dimérico.
BuOH (entrada 4) dió los peores resultados, con cantidades crecientes de compuesto dimérico en cada muestra.
DCE con K₂CO₃ (entrada 5) fue un resultado nulo, sin conversión.
CH₃CN con K₂CO₃ (entrada 6) dió resultados aceptables, aunque la conversión era más baja que usando DIPEA. No se detectó producto dimérico.

Los resultados con EtOH y PrOH eran prometedores. El CH₃CN también tenía potencial, con una buena conversión a tiempo de reacción menor. La siguiente serie de experimentos se diseñó incluyendo otros disolventes polares, con 3.5 eq de base desde el principio. Además, dado que la conversión era muy similar a 44 h y a 52 h, el tiempo máximo se fijó en 44 h.

Los resultados de la segunda serie de experimentos fueron mucho más prometedores:

Las entradas 7, 8 y 14 mostraron que otros disolventes polares no mejoraban el resultado del CH₃CN.
Las entradas 9 y 10 mostraron que una cantidad completa de base desde el comienzo de reacción no ofrece ninguna mejora con los alcoholes.
La entrada 11 mostró un comportamiento similar del CH₃CN con DIPEA; ninguna mejora.
La entrada 12 mostró que para el CH₃CN con K₂CO₃, una cantidad completa de base desde el comienzo sí marca una diferencia.
La entrada 13 mostró que la piridina, al mismo tiempo disolvente y base, no daba producto.

Claramente la entrada 12, 3.5 eq de K₂CO₃ en CH₃CN durante 42 h a 86 °C daba los mejores resultados. Sin embargo, el tiempo de reacción podía acortarse. Una muestra de reacción monitorizada por LC-MS a las 24 h mostró una relación 16:83 —no mucho peor que la relación final de 13:87. Determinamos por lo tanto que para un incremento del 1-2% en la conversión no valían la pena las 24 horas de reacción adicionales. Finalmente, la reacción se reprodujo a escala mayor con resultados similares: relación 12:87 a las 26 h.

Proporcionamos a nuestro cliente estas condiciones, junto con un informe completo y detallado de los experimentos que incluía cada conjunto de resultados. Aunque la reacción no se completaba tras 26 h, no se detectaba producto dimérico y la purificación era mucho más sencilla que usando las condiciones de reacción anteriores.