Síntesis a Medida (Caso 2)

Una empresa farmacéutica nos pidió un producto usado como estándar en un ensayo in vitro, para comparar la actividad de los productos obtenidos en un proyecto de drug discovery. La síntesis del estándar era aparentemente simple y consistía en el acoplamiento de dos fragmentos, pero cada fragmento tenía que ser un enantiómero específico, no eran productos comerciales y tenían que ser preparados a medida: ocho etapas para un fragmento y siete etapas para el otro. Un error en la determinación del exceso enantiomérico (ee) de cada fragmento conduciría a un producto final que no era el estereisómero esperado, con la consiguiente falta de actividad.

El fragmento de ocho etapas requirió una síntesis enantioespecífica que se optimizó usando Diseño de Experimentos (DoE) para obtener el mejor rendimiento y ee. Para obtener el valor de ee el compuesto tuvo que ser sintetizado también en forma racémica (mezcla de enantiómeros), para que se pudiese establecer un método de HPLC quiral.

El fragmento de siete etapas tuvo una síntesis problemática. Al igual que para el otro fragmento, para obtener el valor de ee el compuesto se sintetizó en forma racémica y se desarrolló un método de HPLC quiral. La síntesis quiral del producto se consiguió fácilmente, pero el ee era bajo. Se desarrolló entonces un método para incrementar el ee, pero se encontraron problemas de estabilidad. Se llevó a cabo una serie de pruebas para aislar el problema, y finalmente se determinó que era necesaria una etapa con una resina de intercambio iónico para evitar la racemización del producto.

El paso final, el acoplamiento de ambos fragmentos, requirió nuevos esfuerzos, pero tras una nueva optimización el producto fue entregado según lo previsto.