Optimización de reaccións en drug discovery

Tradicionalmente, os proxectos de química médica implican a preparación de tantos produtos como sexa posible, especialmente nas fases iniciais. En ocasións os rendementos e purezas obtidos en reaccións concretas e críticas son bastante baixos, e hai bastante marxe de mellora.

Non obstante, a química médica trata de novos compostos, non de química perfecta.

Durante o ano pasado contactamos cos nosos clientes para expoñerlles unha nova idea: nalgúns casos a optimización pode facerse en paralelo a liña de traballo principal, e mentres un grupo de químicos prepara novos compostos, un segundo grupo pode mellorar a química. Os resultados deste segundo grupo poden entonces incorporarse a síntese en curso. O obxectivo é, mediante un recurso externo, engadir un novo valor nun corto período de tempo.

Un dos noso clientes consultounos para optimizar a preparación dun scaffold heterocíclico que se usaba como produto de partida para unha ruta de drug discovery. O produto obtíñase a través dunha reacción de SNAr dun cloroheterociclo cunha amina de alto valor engadido. Aínda que a reacción funcionaba, era lenta, a conversión baixa e obtíñase unha impureza dimérica en cantidades significativas. Estes problemas traducíanse en baixo rendementos (34% despois de 3 días) e purificacións complexas.

O tempo era de suma importancia. Unha busca bibliográfica rápida mostrou que se publicaran reaccións parecidas realizadas con axustamentos de organometais, pero non sobre o noso scaffold. Polo tanto, para evitar tempos de desenvolvemento moi largos, descartamos os metais.

Aínda que a aplicación de condicións de microondas probablemente proporcionarían melloras obvias, esta alternativa descartouse para evitar problemas posteriores de escalado. No seu lugar concentramos os nosos esforzos en encontrar unha nova combinación de disolvente e base, deseñando un screening rápido para avaliar nove disolventes e dúas bases, usando o 1% de material de partida e produto obtidos por LC-MS como factores de resposta.

Non consideramos as 18 combinacións posibles, dado que algunhas pistas en bibliografía facían esperar malos resultados dalgunhas delas. No seu lugar, lanzamos una serie inicial de seis reaccións en paralelo nun carrusel Radleys.

Inicialmente, todas as reaccións fixéronse a 86 °C con 1.5 eq de base. As reaccións monitorizáronse a diferentes tempos, e moi pronto foi evidente que era necesaria máis base. Dous equivalentes adicionais da correspondente base foron engadidos a cada reacción.

Algunhas das conclusións obtidas foron:

• EtOH e PrOH con DIPEA (entradas 1 e 2) deron resultados similares, cunha conversión do 50% despois de 52 h. Non se detectou produto dimérico.
• CH₃CN con DIPEA (entrada 3) deu un resultado mediocre, cunha conversión do 27% despois de 52 h, pero detectáronse trazas do produto dimérico.
• BuOH (entrada 4) deu os peores resultados, con cantidades crecentes de composto dimérico en cada mostra.
• DCE con K₂CO₃ (entrada 5) foi un resultado nulo, sen conversión.
• CH₃CN con K₂CO₃ (entrada 6) deu resultados aceptables, aínda que a conversión foi máis baixa que usando DIPEA. Non se detectou produto dimérico.

Os resultados con EtOH e PrOH eran esperanzadores. O CH ₃CN tamén tiña potencial, cunha boa conversión a tempo de reacción menor. A seguinte serie de experimentos deseñouse incluíndo outros disolventes polares, con 3.5 eq de base desde o principio. Ademais, dado que a conversión foi moi similar a 44 h e a 52 h, o tempo máximo fixouse en 44 h.

Os resultados da segunda serie de experimentos foron moito máis prometedores:

• As entradas 7, 8 e 14 mostraron que outros disolventes polares non melloraban o resultado do CH₃CN.
• As entradas 9 e 10 mostraron que unha cantidade completa de base desde o comezo da reacción non ofrece ningunha mellora cos alcohois.
• A entrada 11 mostrou un comportamento similar do CH₃CN con DIPEA; ningunha mellora.
• A entrada 12 mostrou que para o CH₃CN con K₂CO₃, unha cantidade completa de base desde o comezo si marca unha diferenza.
• A entrada 13 mostrou que a piridina, ao mesmo tempo disolvente e base, non daba produto.

Claramente a entrada 12, 3.5 eq de K₂CO₃ en CH₃CN durante 42 h a 86 °C daba os mellores resultados.
Sen embargo, o tempo de reacción podíase acurtar. Unha mostra de reacción monitorizada por LC-MS as 24 h mostrou unha relación 16:83 —non moito peor que a relación final de 13:87. Determinamos polo tanto que para un incremento do 1-2% na conversión non valía a pena as 24 horas de reacción adicionais. Finalmente, a reacción reproduciuse a maior escala con resultados similares: relación 12:87 en 26 h.

Proporcionamos ao noso cliente estas condicións, xunto cun informe completo e detallado dos experimentos que incluía cada conxunto de resultados. Aínda que a reacción non se completaba tras 26 h, non se detectou produto dimérico e a purificación foi moito máis sinxela que usando as condicións de reacción anteriores.