Síntese á medida (caso 2)

Unha empresa farmacéutica pediunos un produto usado como estándar nun ensaio in vitro, para comparar a actividade dos produtos obtidos nun proxecto de drug discovery. A síntese do estándar era aparentemente sinxela e consistía no acoplamento de dous fragmentos, pero cada fragmento tiña que ser un enantiómero específico, non eran produtos comerciais e tiñan que ser preparados a medida: oito etapas para un fragmento e sete etapas para o outro. Un erro na determinación do exceso enantiomérico (ee) de cada fragmento conduciría a un produto final que non era o estereoisómero esperado, coa conseguinte falta de actividade.

O fragmento de oito etapas requiriu unha síntese enantioespecífica que se optimizou usando Deseño de Experimentos (DoE) para obter o mellor rendemento e ee. Para calcular o valor do ee tivo que sintetizarse o composto tamén en forma racémica (mestura de enantiómeros) para poder establecer un método de HPLC quiral.

O fragmento de sete etapas tivo unha síntese problemática. Da mesma maneira que no caso anterior, para obter o valor do ee o composto sintetizouse na forma racémica, establecéndose un método de HPLC quiral. A síntese quiral do produto conseguiuse facilmente, pero o ee era baixo. Desenvolveuse entonces un método para incrementar este valor pero, encontráronse problemas de estabilidade. Leváronse a cabo unha serie de probas para illar o problema, e finalmente determinouse que era necesaria unha etapa con unha resina de intercambio iónico para evitar a racemización do produto.

O paso final, o acoplamento dos dous fragmentos, requiriu novos esforzos, pero despois dunha nova optimización o produto entregouse segundo o previsto.